Deadpool (Ryan Reynolds) jako Wade Wilson marzy o dołączeniu do Avengersów, ale podczas rozmowy kwalifikacyjnej zalicza totalną wpadkę, nie rozumiejąc, czym tak naprawdę kierują się superbohaterowie. W efekcie ląduje jako sprzedawca samochodów, choć nadal dzieli mieszkanie z niewidomą Al (Leslie Uggams), zabiega o uczucia Vanessy (Morena Baccarin) i skrycie pragnie, by w końcu zaistnieć jako pełnoprawny bohater, wykorzystując swoje moce. Los uśmiecha się do niego w najmniej oczekiwanym momencie – podczas przyjęcia urodzinowego Wade przypadkiem trafia do AOC (Agencji Ochrony Chromostruktury). Tam spotyka tajemniczego Pana Paradoxa (Matthew Macfadyen), który oznajmia mu, że został wybrany do wyższego celu. Towarzyszyć w tej misji ma mu nikt inny, jak Wolverine (Hugh Jackman). Bycie bohaterem wśród superbohaterów wydaje się dla Deadpoola spełnieniem marzeń, niczym strzał w dziesiątkę! Jednak sielanka nie trwa długo – prawdziwe intencje Pana Paradoxa wychodzą na jaw. Okazuje się, że planuje on zniszczenie wszechświata, a Wade i Wolverine muszą połączyć siły, by pokrzyżować mu plany.